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中新健康｜第三次被FD《A退回：恒瑞医药》到底出了什么问题？
中新网北京7月16日电(记者 赵方园)恒瑞医药旗下核心肝癌一线疗法“双艾”组合的赴美上市进程再度遭遇挫折。近日，恒瑞医药对外披露，其用于治疗不可切除或转移性肝细胞癌的“双艾”方案——即卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的联合应用，其生物制品上市许可申请（BLA）再度收到美国食品药品监督管理局（FDA）发出的完整回复信（CRL）。
此番波折已是“双艾”组合第三次遭到FDA的审批延迟。根据恒瑞医药此次公告，2026年4月，该公司阿帕替尼相关生产设施接受了FDA依据现行药品生产质量管理规范（cGMP）展开的现场核查，而本次CRL正是围绕此次检查中发现的观察项所产生。恒瑞医药强调，此次CRL并未涉及临床研究数据、安全性或有效性问题，未来将积极携手美国合作伙伴Elevar Therapeutics展开深入沟通，以厘清后续申报策略。值得留意的是，本次涉及的申报场地已于2025年顺利通过欧盟方面的相关检查。
回望这一历经波折的出海征程：该疗法早在2023年1月便已获得中国批准，一度被视作恒瑞医药自主进军国际市场的标志性尝试。2023年7月，恒瑞医药凭借覆盖全球13个国家及地区、涵盖95家研究中心的国际多中心III期CARES-310研究数据，首次向FDA递交“双艾”组合的BLA申请并获受理。同年10月，恒瑞医药将“双艾”组合在大中华区及韩国以外的全球独家开发与商业化权益授予了Elevar Therapeutics（为韩国HLB旗下子公司）。然而，审批进程并未如预期般顺利推进。
2024年5月，恒瑞医药首度收到CRL。FDA在回复中信中指出，由于生产场地检查中发现缺陷，加之部分国家的旅行限制致使项目必需的生物学研究监测计划（BIMO）临床检查无法完整执行，该申请无法在规定的审查时限内获得批准。同年10月，恒瑞医药宣布已重新向FDA提交卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝癌一线治疗的适应症上市申请，并顺利获得受理。2025年3月，恒瑞医药再次收到CRL，FDA仍针对PD-1生产场地的现场检查提出了额外的整改要求。
截至目前，恒瑞医药尚无一款自主研发的创新药获得FDA的正式上市批准，不过国内已有若干企业率先实现突破。例如，2025年7月，迪哲医药的舒沃替尼获得FDA批准上市，成为中国首个完全自主研发并在美国获批的全球首创新药；2026年6月，海思科研发的1类静脉麻醉创新药环泊酚注射液同样获批，该药物由此成为迈向国际市场的静脉麻醉原研创新药。“双艾”组合在美国市场的反复受挫，亦为竞争对手赢得了宝贵的窗口期。
放眼当前海外主流疗法，市场格局已日趋稳固：罗氏的T+A方案凭借先发优势牢牢占据市场基本盘；阿斯利康的STRIDE方案则以“无化疗双免”的差异化定位实现精准卡位；百时美施贵宝（BMS）的O+Y双免方案凭借强劲的生存期数据有望在高端市场抢占一席之地。各家疗法各具特色，竞争壁垒已初步成形。更为引人注目的是，国内创新药企正竞相加速布局。信达生物的IBI310联合信迪利单抗肝癌疗法，临床中位总生存期（OS）已高达44.0个月；安罗替尼联合派安普利单抗方案同样实现了无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）双终点的阳性结果。尽管这些方案尚未冲刺FDA审批，但未来有望对海外市场份额形成分流效应。
功能特点
新功能上线！12306推《出入学新生预约购票服》务
北京7月31日电（记者 李京统）记者从中国国家铁路集团有限公司（简称“国铁集团”）客运中心了解到，自8月1日起至8月30日，铁路12306手机客户端的常态化学生预约购票服务将首次向新生开放专属功能。符合条件的2026级新生在完成“学生资质核验”环节，填写相关信息后，即可借助“学生预约购票服务”专区内的“新生入学”入口，于开车前第20天至第17天期间，预约一张乘车日期锁定在8月17日至9月14日之间的单程车票，并享受相应的学生票价优惠。
国铁集团客运中心相关人士表示，2026级新生旅客可在8月1日至30日期间，通过铁路12306手机客户端，在“学生资质核验”模块中录入姓名、就读学校、家庭所在地车站、学历层次及预计毕业年份等资料。随后，进入“学生预约购票服务”专区的“新生入学”栏目，便可在开车前第20天至第17天的时间窗口内，预约预订8月17日至9月14日期间的一次单程车票。
需要特别提醒的是，预约订单一旦提交，相关信息即无法修改，但旅客仍可在车票兑现之前随时取消该订单。
该负责人还提示，若新生计划购买8月17日至9月14日以外时段的学生优惠票，可凭借本人身份证及录取通知书，前往线下车站售票窗口办理。在乘车过程中，新生既可携带身份证和录取通知书，在车站窗口完成资质核验后检票上车，也可通过出示身份证和录取通知书，经由人工检票通道顺利进站乘车。
使用说明
糖尿（病患者血糖平稳后，应重点考虑接）种哪些疫苗？
血糖稳定了，就真的万事大吉了吗？在不少糖友眼中，只要化验单上的数字平平稳稳，健康似乎就有了保障。然而，这份表面的安宁背后，却藏着一道极易被忽略的免疫暗礁。一支看似不起眼的疫苗，对糖尿病患者而言，其守护价值或许丝毫不逊于一张写满药物名称的处方笺。
许多糖尿病患者手中都揣着一本细密的“健康账本”：晨起空腹血糖几何、餐后指标是否达标、药物是否按点服用、主食精确到几两……可若被问及“最近接种过疫苗吗”，不少人往往愣住——“血糖控制得这么稳，疫苗跟我有什么关系？”
在多数人的认知里，血糖与疫苗完全是两条平行线，彼此毫无交集。然而，从医学的深层逻辑审视，二者的关联远比人们想象中紧密。甚至可以直言不讳地说，对于糖尿病患者，疫苗接种绝非一道可做可不做的“加分题”，而是一道绕不开的“必修题”。它与每日服药、定时监测血糖一样，都是在为自身的健康防线加筑一道防火墙。
很多糖友总觉得，糖尿病无非就是血液中的糖分稍稍超标，日常稍加留意便可高枕无忧。但持续的高血糖状态，绝非化验报告上那一枚升高的箭头所能概括。它犹如一场无声无息的慢性侵蚀，在不知不觉中，一点一滴地蚕食着机体抵御外敌的能力。
免疫系统中的中性粒细胞，堪称人体防御病原体入侵的“急先锋”。一旦外敌入体，这些细胞便即刻驰援，负责识别、吞噬并剿灭入侵者。然而，在高血糖的恶劣环境下，这支精锐部队的战斗力却大幅缩水。中性粒细胞的“定位系统”出现故障，趋化功能受抑，往往难以精准锁定敌人的踪迹；即便狭路相逢，其吞噬与清除的效率也大打折扣。
与此同时，人体合成保护性抗体的能力同样随之减弱。不妨将之视作一座城市的整套安防体系：雷达失灵，巡逻卫兵体力透支，军工厂产能下滑。平日里或许不见端倪，可一旦流感病毒、肺炎球菌这类“外寇”气势汹汹地大举压境，整条防线便极易出现裂隙。
更值得警惕的是，糖尿病往往并非孤军作战，它常与高血压、冠心病、慢性肾病等“结伴而来”。一旦遭遇严重感染，这些并存的基础疾病便如同推倒的多米诺骨牌，接连诱发急性心梗、脑卒中，乃至多器官功能衰竭。统计数据显示，糖尿病群体的总感染发生率较非糖尿病者高出21%，其中2型糖尿病患者因感染须住院的风险更攀升47%。
面对如此局面，哪些疫苗值得糖友优先关注？依据国内外权威指南与循证医学证据，以下几类疫苗尤须留意。
流感疫苗是最基础、性价比也最高的防护屏障。推荐所有年龄在6个月以上的糖尿病患者，每年接种一剂流感疫苗，最佳接种时段为每年9月至10月，即流感高峰期来临之前。当然，在整个流感流行季内接种，同样能够获益。需要特别提醒的是，糖友接种流感疫苗时务必选用灭活疫苗或重组疫苗，切忌使用减毒活疫苗。研究结果显示，流感疫苗可显著降低中青年糖尿病患者的住院率；对老年患者而言，全因死亡风险亦得以明显下降。即便当年预测的毒株与实际流行株不尽吻合，既往的接种经历依然能提供一定程度的交叉保护。
糖友一旦罹患侵袭性肺炎球菌感染，病情往往较普通人更为凶险，进展速度更快，治疗难度加大，病死率亦显著攀升。目前国内成人预防策略中，主要推荐接种23价肺炎球菌多糖疫苗。对于19岁至64岁的成年糖友，建议尽早接种1剂；65岁以上的老年糖友，若既往无接种史或接种记录不详，同样推荐直接接种1剂。规范接种23价疫苗，能够为糖友构筑起覆盖多种血清型的坚固免疫屏障，有效降低重症转化与死亡风险。
带状疱疹或许是许多糖友认知中的盲区，总觉得“蛇缠腰”不过是皮肤上冒几颗水疱，咬咬牙便能熬过去。然而，带状疱疹真正令人闻之色变的，是其后遗神经痛——那种如同灼烧、电击般的剧痛，可能绵延数月甚至数年，严重剥夺睡眠、侵蚀生活质量，医学界甚至有人将其冠以“不死的癌症”之名。研究提示，糖尿病是带状疱疹及其后遗神经痛的独立危险因素，患病风险显著高于普通人群。建议50岁及以上的糖友积极接种重组带状疱疹疫苗。临床试验数据表明，该疫苗在糖尿病患者中保护效力出色，接种后几乎均能诱导出有效的免疫应答。同样务必谨记：避免使用减毒活疫苗。
由于频繁的血糖监测、胰岛素注射等医疗操作，加之潜在的免疫功能缺陷，糖友感染乙肝病毒的风险相对偏高。一项基于大样本人群的研究揭示，糖尿病患者接种乙肝疫苗后，抗体阳转率仅为28.84%，远低于正常血糖人群的53.64%。这亦意味着，糖友不仅需要接种乙肝疫苗，接种之后还须留意检测免疫效果是否达标。
此外，破伤风、白喉、百日咳联合疫苗，建议成年糖尿病病患每十年加强一剂。而人乳头瘤病毒疫苗（HPV疫苗）则推荐26岁以下的糖尿病患者按常规流程接种。
针对糖友常见的疑虑，专家也一一作答。
问1：接种疫苗会不会引发血糖波动？——不会。疫苗接种并不会导致长期的血糖恶化。多项研究综合显示，流感疫苗接种前后，患者的糖化血红蛋白及随机血糖水平并无显著差异。
问2：糖友接种疫苗，效果是否理想？——实际情况比预想中乐观。部分研究显示，糖尿病患者的抗体滴度或许略低于健康个体，但这并不等于缺乏临床保护。真实世界数据证明：疫苗仍可显著降低糖友的住院风险与死亡风险。血糖控制良好的患者，其抗体反应与健康人群几乎无异。与其纠结于“效果打折”，不如先把血糖稳住，这才是提升疫苗保护效力的最佳途径。
问3：多种疫苗能否同时接种？——理论上可行。同日接种可减少往返次数、提升效率。但操作必须规范：严禁将不同疫苗混合于同一注射器，且须在不同部位注射（如分选不同手臂，或同一手臂间隔至少2.5厘米）。
问4：何种情况下糖友不宜接种？——当患者处于糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等急性代谢紊乱阶段，或合并急性发热、严重感染时，应暂缓接种，待病情平稳后再行补种。
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